指南·標準·共識│兒童常見呼吸系統疾病免疫調節劑合理使用專家共識（2024年版）
中華醫學會兒科學分會臨床藥理學組
國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心
中華醫學會兒科學分會呼吸學組合理用藥協作組
中國醫師協會兒科醫師分會兒童呼吸專業委員會
中國婦幼保健協會兒童變態反應專業委員會呼吸學組
《中國實用兒科雜志》編輯委員會
執 筆：鄧 昱，田代印，劉恩梅，陸 權
制訂專家（按單位首字和姓氏漢語拼音順序排序）：重慶醫科大學附屬兒童醫院（鄧 昱，符 州，李 秋，劉恩梅，羅征秀，唐雪梅，田代印）；復旦大學附屬兒科醫院（孫金嶠，張曉波）；蘭州大學健康數據科學研究院（陳耀龍）；南京醫科大學附屬兒童醫院（田 曼，趙德育）；山東大學臨床藥理研究所（趙 維）；上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院（洪建國）；上海交通大學醫學院附屬兒童醫院（董曉艷，陸 權）；上海交通大學醫學院附屬新華醫院（張建華）；首都醫科大學附屬北京兒童醫院（王曉玲，趙順英）；首都兒科研究所（谷慶隆）；四川大學華西第二醫院（陳莉娜，劉瀚旻）；蘇州大學附屬蘇州兒童醫院（郝創利）；天津市兒童醫院（鄒映雪）；浙江大學醫學院附屬兒童醫院（陳志敏，王穎碩）；中國醫學科學院北京協和醫院（宋紅梅）；中國實用兒科雜志編輯部（吳洋意）
秘書組：重慶醫科大學附屬兒童醫院（鄧 昱，李 佳，田代印，朱 淩）
證據組：重慶醫科大學附屬兒童醫院（雷若冰，王 旭，趙俊鋼）
中國實用兒科雜志 2024 Vol.39（11）：801-809 免疫調節劑在兒童呼吸系統疾病防治中的作用越來越受到關注與重視，但其種類繁多、機制多樣，臨床療效需進一步驗證，高質量的研究證據也亟待充實。為進一步規范免疫調節劑的合理使用，中華醫學會兒科學分會臨床藥理學組等聯合《中國實用兒科雜志》編輯委員會，組織兒童呼吸、免疫、感染、變態反應、耳鼻咽喉等專業多學科的臨床專家，基于臨床實踐和循證醫學證據制定了《兒童常見呼吸系統疾病免疫調節劑合理使用專家共識（2024年版）》，系統總結了常用免疫調節劑的作用機制、在兒童常見呼吸系統疾病的臨床使用證據及用法用量等，并針對在兒童哮喘、反復呼吸道感染、肺炎、慢性鼻竇炎和變應性鼻炎等疾病中的應用提出6條共識意見，旨在引導廣大兒科醫生科學合理地使用該類藥物。通信作者：陸權，電子信箱：luquan-sh@vip.sina.com；劉恩梅，電子信箱：emliu186@126.com
處于動態發育中的兒童，呼吸系統解剖、生理和免疫功能與成人存在差異，導致兒童更易罹患呼吸系統疾病，疾病負擔沉重、臨床診治面臨更多壓力與挑戰。免疫調節劑的合理應用在兒童呼吸系統疾病防治中越來越受到關注與重視。
免疫調節劑種類繁多、作用機制多樣，部分免疫調節劑的臨床療效尚未確切驗證。兒科臨床醫生對其認識不夠，實際應用時面臨一定的困擾。目前，國內缺乏免疫調節劑在兒童常見呼吸系統疾病中合理使用的指導性共識，為進一步規范免疫調節劑的臨床使用，兒童呼吸、免疫、感染、變態反應、耳鼻咽喉等專業多學科臨床專家反復切磋，達成《兒童常見呼吸系統疾病免疫調節劑合理使用專家共識（2024年版）》，旨在引導兒科醫生更加合理科學地使用免疫調節劑。
本共識涉及的免疫調節劑是指能夠增強機體抗感染免疫、調節免疫功能平衡為主的藥物，不涉及免疫抑制劑以及以抑制作用為主的免疫調節劑。
由中華醫學會兒科學分會臨床藥理學組牽頭，國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心（重慶醫科大學附屬兒童醫院）具體組織制訂。共識制定計劃已在國際實踐指南注冊與透明化平臺（http：//www.guidelines-registry.cn/）進行前瞻性注冊（PREPARE-2022CN672）。
1.1 共識制訂工作組 共識制訂工作組包括專家組和秘書組。共識專家組由來自兒童呼吸、免疫、感染、耳鼻咽喉、變態反應、循證醫學、藥學等專業的24位多學科專家組成，負責臨床問題的提出、納入疾病的遴選、共識意見的修訂以及共識會議投票，最終達成共識。秘書組主要負責文獻檢索、文獻內容提取、文稿撰寫。1.2 文獻檢索 本共識基于中外臨床研究的最新數據和指南的推薦意見，選擇目前主流的7個醫學數據庫進行檢索，包括Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、中國期刊全文數據庫、中國學術期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫。經共識方法學組制定檢索策略進行全面文獻檢索，檢索時間截止至2024年4月30日。方法學組在共識工作啟動會后對工作組團隊進行方法學培訓，培訓內容包括文獻檢索策略的制訂、文獻篩選、證據提取和評價。1.3 達成共識方法 采用共識投票方法，充分采納專家意見，最后形成共識意見。問卷發放由專人負責，不與問卷構建及數據分析人員重疊，保證意見反饋獨立。對持續存在分歧的部分，推薦或反對某一干預措施至少需要獲得70%的參與者認可，且持相反意見的參與者比例需低于20%，未滿足此項標準將不產生共識意見。本共識共形成6條共識意見，可供臨床實踐參考。
1.4 利益沖突聲明 本共識制訂過程中，所有參與本共識制訂的工作組成員均已書面簽署利益聲明，與醫藥企業不存在指南相關的利益沖突。
2 免疫調節劑的相關概念
2.1 免疫調節藥物（immunomodulatory drugs） 免疫調節藥物是指作用于特定信號通路和（或）細胞類型，通過免疫刺激和（或）免疫抑制活性來改變機體免疫反應的生物治療藥物［1-2］。2.2 免疫制劑（immunologic agents） 免疫制劑是指能夠改變免疫反應的藥物，可以增強或抑制免疫系統反應的制劑。
2.3 免疫調節劑（immunomodulators） 免疫調節劑是指通過激活或抑制免疫系統而改變免疫系統反應的制劑，可幫助身體對抗感染、腫瘤或其他疾病的藥物。
免疫調節劑種類繁多，主要包括以下幾種：（1）自然產生的蛋白質或糖蛋白，其中許多是通過重組DNA技術復制的，如集落刺激因子（CSFs）、干擾素（IFNs）、白細胞介素（ILs）和胸腺肽等。（2）化學合成物，如左旋咪唑、咪喹莫特、匹多莫德、維生素D、西咪替丁等。（3）微生物制劑，包括細菌溶解產物、卡介苗及其提取物等分枝桿菌類等。（4）生物制劑，包括靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）、轉移因子、脾氨肽等。（5）其他：如大環內酯類藥物、植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A及胎盤多糖等。
4 免疫調節劑的作用機制
免疫系統具有免疫防御、免疫自穩、免疫監視的作用，是機體執行免疫應答等免疫功能的重要系統。免疫調節劑通過調節免疫細胞的活性、影響信號傳導或改變免疫反應的平衡，在免疫系統的不同環節發揮調控作用。專家組從免疫調節劑影響免疫細胞發育、天然免疫或獲得性免疫的視角總結目前已報道的抗感染、促進免疫平衡的調控機制［3-36］，具體內容見表1。
5 免疫調節劑在兒童常見呼吸系統疾病中的臨床療效證據與應用建議
5.1 免疫調節劑在兒童哮喘中的應用建議 目前認為免疫機制、神經調節機制和遺傳機制等共同參與了哮喘氣道炎癥的啟動、慢性炎癥的持續和氣道的重塑。哮喘治療目標不僅限于盡快控制哮喘急性發作，還應預防和減少反復發作，達到并維持最佳控制狀態［37］。呼吸道感染尤其是病毒性感染是引起哮喘發作的常見原因，已有文獻報道免疫調節劑在哮喘患兒中使用的臨床實踐。共識意見1 哮喘患兒補充維生素D至血清25（OH）D水平≥40 ng/mL（100nmol/L）可能降低其急性發作的風險。維生素D是一種具有多種生物學效應的脂溶性類固醇激素，以維生素D2和維生素D3形式存在。1，25二羥維生素D作為維生素D3的主要活性代謝產物，主要通過結合細胞核受體，調控基因轉錄蛋白的合成，激活質膜或質膜附近的多種信號轉導通路來啟動生物學反應，發揮免疫調節作用。總共納入近2000例哮喘患兒補充維生素D的相關研究表明，補充維生素D可能降低哮喘急性發作的風險［38-42］，建議補充維生素D使血清25（OH）D水平≥40 ng/mL（100 nmol/L）［40-41］。但目前總體缺乏高質量臨床研究佐證其療效，維生素D在哮喘中的免疫調節作用尚待進一步研究。共識意見2 反復呼吸道感染（RRTIs）誘發哮喘急性發作者建議合理使用細菌溶解產物以期減少哮喘急性發作。細菌溶解產物由來自致病性呼吸道細菌的滅活細菌提取物組成。其中大多數可分為兩種類型，即多價化學細菌溶解產物和多價機械細菌溶解產物。研究表明細菌溶解產物具有良好的安全性，可減少因反復呼吸道感染誘發的學齡前哮喘患兒喘息發作，也可減輕學齡期兒童的哮喘癥狀［43-54］。建議6月齡至12歲兒童：每日空腹口服3.5 mg，每月連用10 d，連續使用3個月為一療程。12歲以上青少年：每日空腹口服7.0 mg，每月連用10 d，連續使用3個月為一療程［55］。5.2 免疫調節劑在RRTIs患兒應用建議 RRTIs是兒童常見的臨床現象，常見于低齡兒童，指1年內發生呼吸道感染次數頻繁、超出正常范圍的上、下呼吸道感染［56］。多數RRTIs患兒是由于免疫系統發育不成熟導致呼吸道感染易感性增加。RRTIs的感染間歇期應注意去除或回避潛在危險因素，加強隨訪、宣教和管理，適當使用免疫調節劑。共識意見3 兒童RRTIs的間歇期推薦合理使用免疫調節劑如細菌溶解產物、匹多莫德、轉移因子、脾氨肽等輔助治療，以期減少RRTIs的發生次數和減輕其嚴重程度。使用細菌溶解產物可降低呼吸道感染發病率，縮短抗生素治療時間。對兒童RRTIs有一定預防作用［57-70］。因其長期療效和良好的安全性，可作為預防兒童呼吸道感染的選擇性治療藥物，建議在呼吸道感染易感兒童（年齡≥6月齡）和復發高風險兒童的使用，可預防反復呼吸道感染發作。但多中心的循證研究樣本量需進一步擴大。匹多莫德是一種人工合成的二肽類藥物，可能對治療RRTIs有一定療效［57，71-72］。建議在呼吸道急性感染時常用量為每次400 mg，口服，每天2次，療程2周；在預防感染時常用量為每次400 mg，口服，每天1次，療程2個月［55］。因現有研究證據質量不高，因此需謹慎評估匹多莫德在反復呼吸道感染預防中的療效，尚需更多高質量臨床研究提供佐證。轉移因子和脾氨肽提取自健康動物的新鮮脾臟，呈多肽及核苷酸類的復合物，是中國原研的一種免疫調節劑。轉移因子和脾氨肽輔助治療可能對RRTIs有一定療效［73-74］。轉移因子建議使用方法為：皮下注射，每次2U，每周1次［73］。脾氨肽建議使用方法為：口服凍干粉每次2 mg，隔日1次，用水溶解睡前口服，療程3個月［74］。但總體來講，與轉移因子和脾氨肽相關的高質量隨機對照試驗（RCT）研究相當有限，需要進一步深入研究。5.3 免疫調節劑在兒童肺炎中的應用建議 兒童肺炎主要治療原則是改善通氣、控制感染及炎癥、對癥治療、防治并發癥。免疫調節劑在肺炎的使用已有文獻報道。共識意見4 社區獲得性肺炎重癥病例使用靜脈用丙種球蛋白、大環內酯類藥物及維生素D輔助治療尚無兒童患者高質量RCT研究佐證其確切療效及安全性。有學者發現流感患者恢復期血漿制備的超免疫IVIG可改善重癥流感患者的預后［75］。有中文系統評價納入44項單中心小樣本觀察性研究，其中22項研究共納入1807例患兒，分析提示加用常規劑量IVIG（每次400～600 mg/kg）輔助治療重癥肺炎組療效優于未加用組。但也有系統評價提示在成人患者中使用恢復期血漿制備的超免疫IVIG并不能降低重癥流感病死率［76］。14元環和15元環大環內酯類藥物除了廣譜抗菌活性外，還具有不依賴于抗菌作用、非甾體活性的抗炎和免疫調節效應［77］。使用大環內酯類藥物輔助治療重癥流感可能使之受益，但機制及療效均不明確，不同臨床試驗方法得出的結論不一致，仍需進一步研究［78-81］。根據現有證據，大環內酯類藥物作為免疫調節劑輔助治療社區獲得性肺炎（CAP）的療效尚不明確，缺乏兒童高質量RCT研究［82-86］。有系統評價納入7項RCT共1601例兒童，發現口服維生素D作為5歲以下兒童急性肺炎輔助治療的療效尚不明確［87］。所納入文獻的維生素D使用劑量不一，對缺氧、呼吸困難等主要臨床表現及住院時間、病死率等臨床結局無明顯影響，且納入文獻證據等級較低。5.4 免疫調節劑在慢性鼻竇炎（chronic rhinosin-usitis，CRS）應用建議 CRS是鼻竇黏膜的慢性炎性疾病，病程超過12周。CRS是一種高度異質性疾病，其發病與解剖結構、遺傳及環境等多種因素有關［88］。多種結構細胞、免疫細胞和炎性介質參與CRS發病。CRS的免疫病理學特點可影響疾病的臨床表型、治療反應和預后。臨床免疫調節劑能夠緩解鼻部炎癥疾病癥狀、減少復發及局部糖皮質激素用量［89］。共識意見5 建議細菌溶解產物可以用于慢性鼻竇炎的預防和輔助治療。在一項多中心、安慰劑對照、雙盲研究中，使用細菌溶解產物治療和預防成人CRS的療效被證實［90］。有兩項研究證實細菌溶解產物是兒童鼻竇炎的有效治療及預防方法，其中一項為納入51例4～12歲兒童的雙盲臨床試驗，結果提示與安慰劑組相比，細菌溶解產物組的鼻塞、流涕和咳嗽癥狀顯著減輕［91］。另一項為納入93例4～12歲兒童的RCT，結果提示在兒童慢性鼻竇炎緩解期使用細菌溶解產物具有長期的預防作用，其可有效降低鼻竇炎發作的頻率以及改善鼻部癥狀［92］。然而由于證據有限，2020版歐洲鼻-鼻竇炎診治意見（European Position Paper on Rhino-sinusitis，EPOS）并未明確建議細菌溶解產物用于CRS的治療，指出尚需進行更長時間的大型研究，并進行適當的患者特征分析和療效評估［93］。在最新的《免疫調節劑治療鼻部炎癥性疾病專家共識（2023，深圳）》［89］中，細菌溶解產物被推薦用于CRS患者的預防和輔助治療。兒童鼻竇炎緩解期使用細菌溶解產物的建議用法為：3歲以上兒童：每日空腹服3.5 mg或7 mg（依據年齡大小而選擇），每月連用10 d，連續使用3個月為一療程。5.5 免疫調節劑在變應性鼻炎（AR）的應用建議 AR是特應性個體暴露于過敏原（變應原）后主要由免疫球蛋白E（IgE）所介導的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。兒童與成人AR發病的免疫病理學機制基本相同，主要是吸入過敏原在鼻腔黏膜局部引發的由IgE介導的Ⅰ型變態反應。AR發病涉及遺傳、免疫調節、炎癥介質、環境因素以及營養狀況等多因素，目前廣泛接受的是AR以Th2細胞反應為主，發生機制呈Th1/Th2/Th17/Treg細胞免疫模式。AR的治療策略包括環境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育，可概括地形容為“防治結合，四位一體”［94］。免疫調節劑為AR治療提供了新的方法。共識意見6 建議細菌溶解產物用于變應性鼻炎的輔助治療。
兩項RCT研究提示細菌溶解產物對緩解變應性鼻炎癥狀具有顯著和持續的療效，其中一項RCT研究納入70例5～17歲患兒，另一項RCT研究納入60例成人中度到重度的常年性AR患者，平均年齡為（33.34±3.21）歲［95-96］。也有文獻報道了維生素D可輔助治療存在維生素D缺乏的AR。卡介苗多糖核酸推薦用于AR的預防和輔助治療，但均未用于兒童人群［89］。
6 展望
隨著免疫調節劑在兒科臨床的廣泛使用，其療效和安全性的循證證據也正在同步積累之中。當前國內外關于免疫調節劑的研究主要聚焦于成人領域，涉及兒童群體的高質量循證醫學證據相對不足。現有證據提示免疫調節劑在兒童反復呼吸道感染及其誘發哮喘發作、肺炎、變應性鼻炎、慢性鼻竇炎等常見呼吸系統疾病防治中具有積極意義，但在這些疾病的診療指南或專家共識中，免疫調節劑均不是一線用藥。建議臨床實際使用免疫調節劑時需結合患兒及其家長意愿，制定適合患兒個性化需求的治療方案，或有助于減少疾病的發生和改善結局預后。
免疫調節劑的概念較為寬泛，藥物種類繁多，諸多問題仍需進一步深入細化研究，亟需在兒童人群開展大樣本、多中心的RCT研究，明確免疫調節劑在兒童呼吸系統疾病中的作用機制和臨床療效，并提供更為科學的循證醫學策略。目前，免疫調節劑在低齡嬰幼兒中的應用還缺乏足夠的證據支持，而該年齡段又恰恰是急性呼吸道感染、反復呼吸道感染的高發期，需要探討不同免疫調節劑在不同年齡人群中的具體作用機制、作用位點和通路。多項隨機對照研究已在開展，例如口服細菌溶解產物對預防喘息性下呼吸道疾病（oral bacterial extract for the prevention of wheezing lower respiratory tract illness，ORBEX）的研究正在美國開展，這是一項隨機、安慰劑對照、多中心研究，該研究觀察有哮喘家族史或被診斷為特應性皮炎的高危嬰幼兒口服細菌溶解產物連續兩年在推遲兒童首次喘息發作中的價值，其結果值得期待。在臨床實踐層面，應進一步提高兒科醫生及基層醫務人員對免疫調節劑的認識，加強免疫調節劑的規范使用，或許今后這種規范使用的大樣本的臨床真實世界研究數據是能佐證其有效性和安全性的，也是能切實轉化到臨床實踐并造福于廣大兒童。
利益沖突：所有作者聲明無利益沖突
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